CategoryInfluenssa

Influenssarokotteiden tehoa pitää arvioida valmistekohtaisesti

Teksti on kirjoitettu yhdessä ylilääkäri Hanna Nohynekin kanssa ja julkaistu THL:n blogissa 17.12.

Influenssavirukset muuntautuvat nopeasti. Siksi kausi-influenssarokotteiden koostumus täytyy päivittää vuosittain. Rokotevirusten ja epidemian aikana kiertävien virusten vastaavuus vaikuttaa rokotteen suojatehoon. Tehoa täytyykin arvioida vuosittain – mieluiten jo kauden puolivälissä, jotta Maailman terveysjärjestö voi käyttää tietoa hyväkseen laatiessaan helmikuun lopulla suositusta seuraavan kauden rokoteviruksista.

Jo pitkään on yritetty kehittää “universaalia” influenssarokotetta, joka koostuisi sellaisista influenssaviruksen rakenneosista, jotka ovat pysyviä eivätkä jatkuvassa muutoksessa kuten viruksen pintarakenteet hemagglutiniini ja neuraminidaasi. Tehtävä on osoittautunut luultua hankalammaksi. “Galaktisessa” strategiassa universaalin rokotteen sijasta eri-ikäisille ja eri riskiryhmille valmistetaan erilaisia rokotteita. Se merkitsee kausi-influenssarokotteiden valikoiman monipuolistumista ja samalla haastetta valmistekohtaisen suojatehon arvioinnille.

Suomessa on jo nyt käytössä lapsille tarkoitettu elävä heikennetty nenäsumuterokote pilkotun kokovirusrokotteen ja viruksen pintarakenteita sisältävän rokotteen lisäksi. Influenssarokotteet eroavat toisistaan myös valenssin eli sen mukaan, kuinka monta virusta rokotteeseen sisältyy: viime kaudella keskusteltiin, antoiko nelivalenttinen rokote paremman suojan kuin kolmivalenttinen. Ja antoihan se (erityisesti pikkulapsilla), sillä influenssa B -virusten osuus oli epätavallisen suuri, kun Suomeen saapui poikkeuksellisella voimalla juuri sellainen B-virus, jota kolmivalenttisessa rokotteessa ei ollut.

Euroopan unionin jäsenmaat ovat eriarvoisessa asemassa: kaikkia markkinoille tuotuja influenssarokotteita ei ole rekisteröity keskitetysti EU:ssa vaan kansallisesti. Niinpä esimerkiksi Italiassa iäkkäitä on jo pitkään voitu suojata tehosteaineella varustetulla rokotteella. Yhdysvalloissa ikäihmisten suojaamiseen on taas ollut käytössä korkea-annoksinen rokote, jossa on neljä kertaa tavallista enemmän virusantigeenia. Tällaiset rokotteet voivat tämänhetkisten tietojen mukaan antaa iäkkäille hieman paremman suojan.

Uusimpana myös Euroopan markkinoille on tulossa soluissa tuotettu rokote. Sen toivotaan ratkaisevan aikaisempiin tuotantomenetelmiin liittyvän ongelman, joka on alentanut A(H3N2)-viruskomponentin tehoa varsinkin iäkkäillä.

Kausi-influenssarokotteiden suojatehoa tutkitaan vuosittain monissa maissa, myös Suomessa. Euroopan tautiviraston ja komission rahoittamat I-MOVE- ja I-MOVE+ -hankkeet ovat viimeisen 11 vuoden aikana luoneet perustan eurooppalaiselle yhteistyölle influenssarokotteiden tehon arvioinnissa. Toistaiseksi julkaistuissa tutkimuksissa influenssarokotteita on kuitenkin arvioitu yhdessä nipussa – valmistekohtaisia tietoja ei ole esitetty.

Euroopan lääkevirasto EMA, joka valvoo rokotteiden myyntilupia, tiukensi viime vuonna influenssarokotteita koskevia vaatimuksiaan. Nyt kaikilta influenssarokotteiden valmistajilta edellytetään valmistekohtaista näyttöä suojatehosta.

EMA huomioi ohjeistuksessaan myös eurooppalaisten kansanterveyslaitosten pitkän kokemuksen rokotetutkimusten parissa ja suositteli rokotevalmistajille yhteistyötä julkisen sektorin kanssa.

Kaikkien Euroopan markkinoilla olevien influenssarokotteiden suojatehon tutkiminen on vaativa tehtävä, johon tarvitaan suuria tutkimusaineistoja. Valmistekohtaisia tietoja tulee myös osata tulkita. Rokotteen suojatehoon vaikuttavia seikkoja on useita. Yksittäisten, mahdollisesti erilaisissa väestöissä, erilaisina influenssakausina ja eri metodeilla tehtyjen tutkimusten perusteella on riski päätyä hätiköityihin johtopäätöksiin eri valmisteiden keskinäisestä paremmuudesta. Valmistekohtaisia tietoja kuitenkin tarvitaan. Kysymykseksi jää, kuinka tutkimukset järjestetään läpinäkyvästi ja tasapuolisesti.

Kansainvälinen DRIVE-konsortio kehittää menetelmiä influenssarokotteiden valmistekohtaisen suojatehon arviointiin. THL on ollut alusta lähtien konsortion ytimessä. Suomen strategia DRIVEssa on edistää yhteistyön läpinäkyvyyttä ja datan uusiokäyttöä #datatekeehyvää-periaatteella. Maamme kattavat kansalliset rekisterit – erityisesti rokotus- ja tartuntatautirekisterit sekä sairaaloiden ja terveyskeskusten hoitoilmoitusrekisterit – ovat avainasemassa. Niiden avulla voidaan vastata kysymyksiin, kuinka tehokas nenäsumuterokote on, suojaako nelivalenttinen rokote kolmivalenttista paremmin, onko soluissa tuotettu rokote tehokkaampi kuin kananmunissa tuotettu ja ovatko suojatehon erot sittenkään niin suuria, että oletetusta lisähyödystä kannattaisi verovaroin maksaa. Tästä tiedosta hyötyvät kaikki: EMAn ja WHO:n lisäksi kansalaiset ja terveydenhuollon ammattilaiset siinä missä rokotteen valmistajatkin.

Terveisiä ESCAIDEsta

Vuotuista eurooppalaista infektioepidemiologian konferenssia ei tänä vuonna järjestettykään marraskuisessa Tukholmassa vaan Maltalla. Kateellisille tiedoksi, että vaikka aurinko paistoi ja Välimeri liplatti, niitä ei ole tarvinnut paljoa katsella: ohjelma piti kynsissään.

Avaussessio ”New diseases in the Old World” muistutti epidemioiden määrän olevan kasvussa maailmanlaajuisesti. Tämä onkin ilmastonmuutoksen ohella yksi niistä harvoista asioista, joissa globaali kehitys on itsepintaisesti huonompaan suuntaan. Tuoreen Africa Centres for Disease Control and Preventionin (AC/DC?) johtaja John Nkengasong mainitsi muutamiksi syiksi kaupungistumisen ja matkailun trendit. Prof. Christian Drosten (eräs SARS-koronaviruksen löytäjistä) pohti tulevaisuuden pandemioita. Hänen huomautuksensa, että nykyinen tieteellinen julkaisutapa sopii huonosti uusien infektiouhkien huomaamiseen, johti kiinnostavaan keskusteluun datan avoimuudesta – aihe, joka on osoittautunut tärkeäksi omankin projektini kannalta. ”Datan omiminen on yksinkertaisesti epäeettistä”, Drosten sanoi, ja Euroopan tautikeskuksen tieteellinen johtaja totesi, ettei tiedeyhteisöä askarruttanut GDPR:kaan estä kansanterveydellisesti tärkeän tiedon jakamista.

Myös mikrobilääkeresistenssiä oli agendalla. Antibiooteille vastustuskykyisten bakteerien aiheuttamat infektiot aiheuttavat Euroopassa jo kymmeniätuhansia kuolemia vuosittain: ”kuin jumbojetti tippuisi viiden päivän välein”. Aiheesta on varoiteltu paljon ja rustattu toimenpideohjelmia (myös Suomessa), mutta englantilainen prof. Dame Sally C. Davies ja maltalainen prof. Michael A. Borg toivat aiheeseen myös yhteiskunnallista näkökulmaa. Euroopan maiden välillä on tunnetusti suuria eroja antibioottien käytössä. On kutkuttavaa, että näitä eivät selitä niinkään BKT, koulutustaso tai lääkäreiden määrä kuin kulttuuriset tekijät: hierarkisuus, epävarmuuden sietokyky ja – maskuliinisuus (Hofsteden esittämässä merkityksessä). On selvää, että antibioottien liikakäyttöä suitsitaan tehokkaammin käyttäytymis- kuin lääketieteen keinoin, ja Davies esitti muutamia käytännön esimerkkejä.

Nykyisen työni puolesta tärkeitä influenssa-aiheita oli tarjolla jokaiselle päivälle: kauden 2017/18 epidemiologiaa, rokotteen tehotietoja ja kustannus-hyötyanalyysia sekä useampikin THL:n rekisteriaineistoja hyödyntävä suomalainen työ. Yksinomaan influenssaniiloksi ei tarvinnut onneksi jämähtää: oli mukava päivittää välillä tietoja myös enteroviruksista, puutiaisvälitteisistä infektioista ja meningokokkitaudista.

#minäsuojaanpotilasta

Somessa on viime päivinä nostanut päätään rokotuskriittinen #minäpäätänitse-hashtag. Taustalla on viime vuoden puolella julkaistu kansalaisaloite, joka pyrkii kumoamaan tartuntatautilain uudistuksia: erityisesti pykälän, jonka mukaan tartuntataudeille alttiita potilaita hoitavissa tiloissa saa ”vain erityisestä syystä” toimia rokottamattomia työntekijöitä.

Työntekijällä ja työharjoitteluun osallistuvalla opiskelijalla on oltava joko rokotuksen tai sairastetun taudin antama suoja tuhkarokkoa ja vesirokkoa vastaan. Lisäksi edellytetään rokotuksen antama suoja influenssaa vastaan ja imeväisikäisiä hoitavilla hinkuyskää vastaan. (Tartuntatautilaki 1227/2016)

Lain vastustajat ovat tulkinneet tämän tarkoittavan henkilökunnan ”pakkorokottamista”.

Selvyyden vuoksi mainittakoon, etten itse kannata rokottamisen pakollisuutta siinä mielessä kuin sitä esimerkiksi Ranskassa ja Italiassa toteutetaan. Suomessa rokotuskattavuus on mm. laadukkaan neuvolajärjestelmän ansiosta pysynyt perinteisesti hyvänä ilman pakkoa, ja näin kannattaa jatkaa.

Tämän lakikysymyksen yhteydessä väittely pakko-sanan merkityksestä ohittaa kuitenkin paljon tärkeämmän pointin.

Sote-ammattilaisilla on moraalisia velvollisuuksia auttaa ja suojella, ja potilaan paras menee kaiken muun edelle. Oman rokotussuojan ylläpidon pitäisi olla kunnia-asia hoidettaviinsa vastuullisesti suhtautuville työntekijöille – tärkeämpää kuin ”itsemääräämisoikeuteen” takertuminen (joka kuulostaa lähinnä itsekkäältä, kun sitä vertaa pyrkimykseen suojata vastasyntyneet ja syöpäpotilaat potentiaalisesti henkeä uhkaavalta infektiolta).

On upeaa, kuinka nopeasti sosiaali- ja terveysala on reagoinut rokotekriittistä kampanjaa vastaan. Tätä kirjoittaessa työntekijöiden rokottamista puolustavaan Facebook-ryhmään Minäsuojaanpotilasta on liittynyt jo yli 6600 hoitajaa, lääkäriä ja muuta alan ammattilaista.


P.S. Koska kansalaisaloite tuntuu vastustavan erityisesti vuotuista influenssarokotusta, käyn vielä läpi siinä esitetyt tieteelliset väitteet.

Cochrane-katsauksen mukaan henkilökunnan influenssarokotteen suojavaikutuksesta laboratoriotestauksin varmistettuun influenssaan, keuhkokuumeeseen tai kuolleisuuteen 60-vuotiailla ja vanhemmilla hoidettavilla ei ollut näyttöä (3).

Cochrane-katsaus keskittyi satunnaistettuihin tutkimuksiin, ja ”ei näyttöä” tarkoittaa tässä osittain sitä, että tutkimuksia on vähän eikä asiaa ole niissä aina tutkittu joka kantilta.

Huomionarvoista on kuitenkin myös, että erikseen tarkasteltuna kukin katsaukseen sisällytetty alkuperäistutkimus (Potter 1997, Carman 2000, Oshitani 2000, Hayward 2006, Lemaitre 2009) havaitsi työntekijöiden rokottamisesta hyötyjä potilaille – mm. kokonaiskuolleisuuden vähenemistä. Katsauksen laatijat ovat valinneet tarkasteltavat päätemuuttujat siten, etteivät nämä hyödyt tule esiin (syystä tai toisesta – artikkelin yhteydessä julkaistussa palauteosiossa on keskustelua aiheesta).

Esimerkiksi Englannin kansanterveysviranomainen on päätynyt samojen tutkimusten perusteella työntekijöiden rokottamista puoltavaan johtopäätökseen.

Kattavaa laumaimmuniteettia on myös erittäin vaikea saavuttaa henkilökunnan rokotuksilla, eikä siitä todennäköisesti ole edes hyötyä potilaille (4).

Riittävän rokotuskattavuuden saavuttamiseen voi liittyä käytännön haasteita, mutta ne ovat voitettavissa, kuten HUS:n hieno esimerkki osoittaa. Vaikka laumaimmuniteetti ei olisikaan täydellinen (voihan yksikköön saapua vaikkapa rokottamattomia vierailijoita), tämä pikemminkin tukee henkilökunnan rokottamisen tärkeyttä kuin toisin päin.

Viitattu Dolanin ym. (2012) artikkeli ei muuten tue esitettyä väitettä vaan päinvastoin toteaa, että työntekijöiden influenssarokottaminen todennäköisesti suojaa pitkäaikaishoitolaitosten potilaita. Jos haluaa lisätä väitteidensä uskottavuutta viittaamalla tieteellisiin julkaisuihin, kannattaa muistaa, että joku saattaa lukeakin lähdeviitteet.

Viime vuosina on ollut myös epäilyjä siitä, että influenssarokotteen teho laskee rokotusten myötä vuosi vuodelta (5).

On esitetty, että aikaisemmat rokotukset ja infektiot saattavat vaikuttaa rokotteen tehoon – joskus sitä parantaen, joskus heikentäen. Tämä on tärkeä tutkimusaihe, josta viimeistä sanaa ei ole vielä sanottu, mutta tuore systemaattinen katsaus ja meta-analyysi (Ramsay ym. 2017) ei yleisesti ottaen löytänyt todisteita negatiivisesta vaikutuksesta.

Influenssan torjunnassa tärkeintä on edelleen hyvän hygienian merkitys (4).

Jälleen kerran: viitatussa artikkelissa ei oikeasti sanota näin.

Esimerkiksi maailman terveysjärjestö WHO:n, Euroopan ECDC:n ja USA:n CDC:n mukaan rokottaminen on tehokkain tapa ehkäistä influenssaa. Se ei sulje pois käsienpesun kaltaisia toimenpiteitä, jotka ovat tärkeitä nekin mutta toteutuvat harvoin optimaalisesti. Paras tulos saavutetaan yhdistämällä eri torjuntakeinot, joista rokotus on yksittäisenä toimenpiteenä tärkein ja helpoin.

Ei salatiedettä

Jani Kaaro kirjoitti hiljattain Rapportissa kausi-influenssarokotteiden tehosta ja siitä, kuinka tiedeyhteisön viestit saattavat vaikuttaa ristiriitaisilta. Ingressiin nostettu johtopäätös on, ettei tarkempi tutustuminen alan tutkimuksiin ”välttämättä auta päätöksenteossa yhtään, vaan pistää pään vielä enemmän pyörälle”.

Olen työskennellyt viime kuukaudet pelkästään influenssarokotteiden tehotutkimusten parissa ja vahvistan, ettei kokonaiskuvan muodostaminen ole helppoa. Kaaro on kokeneena tiedetoimittajana lukenut lähteitä melko monipuolisesti, mutta en ole kaikista päätelmistä samaa mieltä. Kun yksittäiset tiedonjyvät laittaa kontekstiin, niissä on enemmän järkeä kuin ensisilmäyksellä saattaa vaikuttaa.

Miksi eri tutkimukset esittävät erilaisia tuloksia?

Yksi syy on toki se, että kausi-influenssarokotteen teho vaihtelee vuosittain ja jopa saman influenssakauden aikana. Virus muuntuu jatkuvasti ja on siksi rokotekehittäjille ”liikkuva maali”. Asiaa ei helpota, että rokotteen valmistaminen kestää nykymenetelmillä melkein puoli vuotta – sen koostumus täytyy siis lyödä lukkoon hyvissä ajoin ennen influenssakautta senhetkisen tiedon perusteella, mikä antaa virukselle etumatkaa.

On kuitenkin myös syitä, jotka liittyvät tutkimuksen tekotapaan, tutkittavaan ryhmään ja erityisesti siihen, minkä tapahtuman ehkäisemisessä rokotteen tehoa arvioidaan.

Paras todiste influenssasta on positiivinen laboratoriokoe. Artikkelissa mainittu Cochrane-katsaus hyväksyy kuitenkin myös tutkimuksia, jossa tutkitaan laboratoriovarmennetun influenssan sijaan influenssankaltaista tautia (influenza-like illness, ILI). Tämä ryhmä sisältää paitsi todelliset influenssat, myös muita flunssia, joilta rokote ei suojaa, mikä vaikeuttaa tulosten vertailua. Eräässäkin kontrolloidussa tutkimuksessa rokotteen teho influenssaa vastaan oli peräti 89% mutta ILIä vastaan vain 33%.

Tehosta puhuttaessa on siis väliä, tarkoitetaanko influenssan, epämääräisten hengitystieoireiden tai jonkin muun ehkäisemistä. Tutkittavan tapahtuman yleisyys vaikuttaa rokotteen tehoa kuvaavaan NNV-lukuun (number needed to vaccinate) aivan oleellisesti.

Artikkelissa huomioitu ruotsalaistutkimus kertoo, että raskaana olevia naisia tarvitsee rokottaa suuri joukko (NNV = 1900), jotta vältetään yksi sairaalahoito. Kuten Kaarokin toteaa, luku on korkea juuri siksi, että terveiden nuorten naisten sairaalaan joutuminen on harvinainen tapahtuma. Se ei tarkoita, etteikö rokote ehkäisisi raskaana olevien influenssatartuntoja: rokote suojaa sekä äitiä että syntyvää lasta, ja raskaana oleville rokotetta suosittelevatkin käytännössä kaikki asiantuntijatahot aina maailman terveysjärjestö WHO:sta lähtien.

Kiinnostava vastaesimerkki tulee sydän- ja verisuonitautien maailmasta. Sydänkohtauksen kertaalleen sairastaneilla on suuri riski saada myöhemmin uusi sydäntapahtuma, ja influenssan kaltainen raju infektio voi tunnetusti toimia sen laukaisijana. Vuonna 2013 julkaistu meta-analyysi osoitti, että sydänsairauksien riskissä olevia ihmisiä rokottamalla oli mahdollista estää sydänkohtauksia (NNV = 58). Hyöty oli suurin sydäntapahtuman hiljattain sairastaneilla, joita tarvitsi rokottaa vain kourallinen (NNV = 8), jotta estettiin yksi uusi kohtaus! Tämä alleviivaa sekä riskiryhmien rokottamisen tärkeyttä että sitä, kuinka tärkeää tutkimustuloksia tulkitessa on kysyä, mitä kulloinkin oikeastaan tutkittiin.

Havainnoivat vs. kontrolloidut tutkimukset

Rapportin artikkeli esittää rokotteiden tehon arvioinnissa käytettävät havainnoivat tutkimukset epäluotettavina ja rokotteiden tehoa liioittelevina ja ehdottaa tilalle enemmän kontrolloituja tutkimuksia (randomized controlled trial, RCT). Todellisuudessa kummallakin tutkimustyypillä on vahvuutensa ja heikkoutensa.

On totta, että havainnoivissa tutkimuksissa on suurempi tilastollisen harhan mahdollisuus. Sekoittavat tekijät voivat hivuttaa teholukemia kumpaan suuntaan tahansa. Tämä voidaan kuitenkin ottaa analyyseissä huomioon, ja hyvin laaditut havainnoivat tutkimukset eivät NEJM:n katsauksen mukaan liioittele intervention tehoa verrattuna RCT:iin. Jos silmäilee WHO:n pitkää listaa rekisteröidyistä influenssarokotetutkimuksista, ei sieltäkään hyppää silmään erityistä eroa havainnoivien ja kontrolloitujen tutkimusten välillä.

Havainnoivien tutkimusten käyttöä puoltaa muutama vahva seikka. Siinä, missä RCT:t kertovat rokotteen tehosta tutkijoiden tarkasti määrittämissä ihanneolosuhteissa, havainnoivat tutkimukset kertovat tehosta reaalimaailmassa: niissä oloissa ja niillä ihmisillä, jotka rokotetta todellisuudessa käyttävät. Kun RCT:t joutuvat rajoittumaan pienehköön joukkoon rekrytoituja koehenkilöitä, havainnoivat tutkimukset voivat hyödyntää laajoja olemassaolevia aineistoja kuten terveysrekistereitä, mikä mahdollistaa kattavamman analyysin.

Usein kontrolloitua tutkimusta ei yksinkertaisesti voida tehdä eettisistä syistä. Pelkästään tutkimuksen nimissä ei ole inhimillistä jättää esimerkiksi rokotteeseen oikeutettua iäkästä henkilöä ilman rokotetta.

Influenssarokotteen teho verrattuna muihin rokotuksiin

Kaaro noteeraa vähäisen keskustelun siitä, ”miten puutteellisen suojan influenssarokote antaa verrattuna melkein mihin tahansa muuhun rokotteeseen”.

Tämä on totta – ja samalla aika epäolennaista. Voidaan toki tehdä vertailu: MPR-rokote estää tuhkarokon n. 97 %:ssa tapauksista, ja rokotesarja tarvitsee ottaa vain kerran. Influenssarokote estää hyvänäkin vuonna 50–80% tapauksista, ja uusi täytyy ottaa vuosittain. On selvää, ettei influenssarokote ole tässä mielessä yhtä hyvä kuin MPR-rokote.

Mutta rokotetta ei kannata arvioida sen mukaan, miten se pärjää suhteessa muita tauteja vastaan suunnattuihin rokotteisiin. Olennaisempaa on kysyä: Onko siitä influenssan ehkäisyssä enemmän hyötyä kuin haittaa? Onko olemassa parempia vaihtoehtoja? Toimiiko se riittävän hyvin?

Mitä jää käteen?

Jos kausi-influenssarokotteiden tehoarviot vaikuttavat kummallisen kirjavilta, siihen on luonnollinen selitys. Viruksen ja rokotteen välinen suhde on monimutkaista biologiaa, joka elää jatkuvasti. Lisäksi tutkimuksista saadut luvut tulee suhteuttaa siihen, ketä, mitä ja miten tutkittiin.

Influenssarokotteen suojatehoa tulevalla kaudella ei voida tarkasti ennustaa, eikä kaikkia tehoon vaikuttavia seikkoja vielä tunneta kunnolla. Rokotussuositukset eivät silti perustu pelkkään arvailuun tai kilpaileviin dogmeihin vaan alati karttuvaan tutkimustietoon ja edellisten vuosien kokemuksiin. Maailmalla on tällä hetkellä paljon vilpitöntä yritystä arvioida influenssarokotteiden tehoa mahdollisimman tarkasti, ja sellaisiin ideologisiin koulukuntaeroihin kuin The Atlantic -lehden vuoden 2009 artikkelissa (jonka Kaarokin lienee lukenut) en ole omassa työssäni törmännyt.

Monimutkaisia asioita käsitellessä hyödyttää ottaa askel taaksepäin ja katsoa kokonaiskuvaa. Influenssa on ikävä, joskus jopa hengenvaarallinen tauti, ja rokote on kaikista puutteistaankin huolimatta paras saatavilla oleva suoja sitä vastaan. Sen teho on parhaimmillaan hyvä, joskus vaatimaton mutta usein kuitenkin vähintään kohtalainen – ja haitat joka tapauksessa minimaaliset. Tämä tekee siitä käyttökelpoisen ja suositeltavan ainakin niille ihmisille, joiden omaa tai läheisten terveyttä influenssa erityisesti uhkaa.

© 2020 Topi Turunen

Theme by Anders NorénUp ↑